• 紐蘭格林(HFrEF)
  • 紐蘭格林(HFpEF)
  • 紐蘭格林(AMI)
  • ZS-05
  • ZS-06
  • ZS-07

2019年送彩金网站大全_赌博送彩金500多的网站大白菜-唯一官网

紐卡定?(重組人紐蘭格林,recombinant human Neuregulin-1)是由澤生科技自主研發、全球首創的用于治療慢性心力衰竭等疾病的重組蛋白藥物,其來源于人體內自然存在的紐蘭格林(即Neuregulin-1,神經調節蛋白-1)的活性多 片段,全長61個氨基酸。此基因片段通過基因重組技術插入細菌基因中,並在細菌中表達合成該蛋白片段,經純化後得到具有生物學活性的藥用蛋白質。紐蘭格林在體內由血管內皮細胞合成和釋放,並結合位于心肌細胞上的受體(ErbB2/ErbB4),進而促進心肌的生長和分化 ,並維持其正常功能。

紐卡定?治療心衰的研發源于公司創始團隊在全球率先進行的一項重要生物學基礎研究︰人體內源性信號分子紐蘭格林與受體蛋白ErbB2/4結合並激活的下游生物學信號通路,對心髒發育及維持心肌細胞結構與功能十分關鍵,破壞這個信號可以導致心髒發育缺陷乃至胚胎死亡。公司進一步研究表明,重組人紐蘭格林可使受損心肌細胞恢復肌節排列、促進心肌細胞收縮單元的組裝、改善心肌細胞縴維結構和功能。基于上述科學發現,公司致力于將重組人紐蘭格林開發為首個通過改善心肌細胞結構和功能治療慢性心力衰竭的生物藥 (即紐卡定?)。

紐卡定?可直接與心肌細胞膜上的ErbB4受體結合,介導ErbB2/ErbB4異源二聚體形成,ErbB2/ErbB4異源二聚體激活心肌細胞內一系列下游信號通路,改變相關蛋白的表達和調控,進而直接修復心肌細胞結構,改善心髒功能。

紐卡定?激活心肌細胞內的信號通路主要包括以下主要通路︰

? 增加心肌特異性肌球蛋白輕鏈激黴(Cardiac specific myosin light chain kinase, cMLCK)的表達,進而引起肌球蛋白輕鏈 (MLC2v) 磷酸化,由此促進肌小節和收縮單元重組,改善心肌結構以及收縮和舒張功能;

? 下調心肌蛋白磷酸黴PP1和PP2的表達,進而抑制心髒受磷蛋白(Phospholamban; PLB)的磷酸化,激活肌漿網Ca2+-ATP黴(SERCA2a),調節Ca2+循環,從而改善心髒的收縮和舒張功能;

此外,紐卡定?還可能通過調節心肌細胞脂肪代謝相關黴系,提高能量代謝的氧效率等機制發揮作用。

紐卡定?的作用機制如下圖所示︰

動物細胞實驗表明,重組人紐蘭格林可以使無血清培養環境下受損的心肌細胞恢復肌節排列,促進心肌細胞收縮單元的組裝,改善心肌細胞縴維結構和功能。該實驗采用無血清培養基培養新生鼠心肌細胞,設置對照組和紐蘭格林組。通過無血清培養模擬心肌細胞受損狀態,結果可見︰,新生心肌細胞骨架、肌小節(下圖第一行,左列)及收縮單位(下圖第一行,右列)發生解體,而紐蘭格林處理組細胞骨架和肌小節結構(下圖第二行和第三行,左列)和收縮單位(見下面第二行和第三行,右列)結構完整性明顯優于對照組,且具有劑量依賴性,說明紐蘭格林可以修復心肌結構。

公司已在中國、美國、澳大利亞完成了II期臨床試驗,並已在中國啟動了以全因死亡率為終點指標的II/III期的臨床試驗,III期臨床試驗,試驗采用“紐卡定?+標準治療”(紐卡定?組)與“安慰劑+標準治療”(安慰劑組)進行對比。主要研究結果如下︰

I、國內外開展的臨床II期試驗(中國、美國、澳大利亞)反復驗證了紐卡定?對心髒泵血功能的改善,均有顯著提高左心室射血分數LVEF的作用;

II、紐卡定?可顯著降低心衰長期預後的生物學指標(NT-proBNP)水平(長期預後改善),並可改善患者運動能力和生活質量;

III、基線期NT-proBNP水平與紐卡定?降低心衰患者死亡率的幅度存在顯著相關性︰患者基線期NT-proBNP水平越低,紐卡定?降低死亡率的幅度越大,且兩者的相關性統計顯著,這種相關性與紐卡定?的作用機制相吻合,這種相關性為NT-proBNP成為精準治療的生物學指標建立了科學基礎;

IV、已開展的總共三項以全因死亡率為終點指標的獨立臨床試驗(試驗編號分別為︰ZS-01-209、ZS-01-301和ZS-01-305)顯示紐卡定?對輕中度心衰受試者(NYHA II-III級,且NT-proBNP ≦ 1600 fmol/mL)的死亡率有降低作用


臨床試驗顯示,紐卡定?能夠改善慢性收縮性心衰患者心髒功能,改善長期預後,並降低死亡率,尤其能大幅降低目標患者(NYHA II-III級,NT-proBNP ≦ 1600 fmol/mL)年全因死亡率。鑒于心衰為各種心血管疾病的終末期階段,即使處于相對中早期的NYHA II-III級目標心衰患者臨床癥狀仍然明顯,不僅活動能力受限,生活質量下降,且年死亡率(約6%-7%)和某些腫瘤(宮頸癌、前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤等)患者的年死亡率接近,若未能得到及時治療,將進行性發展為重度心衰,其年死亡率將大幅提高至50%左右。紐卡定?全新的作用機理是對心衰治療的全新突破,使目標心衰患者心肌細胞得到直接治療,大幅降低死亡率,具有重要的臨床意義。

自20世紀80年代以來,通過擴張血管、排鈉利尿、減慢心率等方式減少外周阻力的藥物已被開發並被用于心力衰竭的治療,但是︰(1)這些藥物作用機理主要是減少外周阻力或改善外周環境從而降低心髒的工作負荷,但對心肌細胞組織與結構缺乏直接治療;(2)盡管慢性心衰的治療通過擴張血管降低外周阻力方面已取得了很大的進步,但目前心衰仍是死亡率較高的臨床頑疾,在現有藥物的組合用藥治療下其5年死亡率仍高達50%左右,是嚴重的世界公共衛生問題之一,臨床急需進一步有效救治心衰患者的手段。 因此,心力衰竭在全球範圍具有巨大、迫切而未得到滿足的臨床醫學需求,在慢性收縮性心衰治療領域,亟需具有全新機制、全新靶點且對心肌細胞具有直接治療作用的心衰創新藥物。

鑒于紐卡定?在臨床上顯示出的安全性和對慢性收縮性心衰(NYHA II-III級,且NT-proBNP≦1600 fmol/mL)的有效性,公司于2018年5月向國家藥品監督管理局(NMPA)申請紐卡定?在中國有條件上市批準,並承諾繼續開展臨床試驗,以進一步驗證紐卡定?對慢性收縮性心衰適應癥的有效性。2019年1月,治療慢性收縮性心衰的紐卡定?有條件上市申請獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)正式受理,並于2019年3月被CDE納入優先評審範圍。同時,以美國為主的國際多中心III期臨床試驗正在籌備。

地址︰上海市浦東張江高科技園區居里路68號 滬ICP備06030993號 滬公網安備 31011502009365號

2019年送彩金网站大全_赌博送彩金500多的网站大白菜-唯一官网 | 下一页